Krebstherapie: Wie man "Degrader"-Resistenzen überwinden könnte

In der Krebstherapie setzt man auf eine neue Generation von Wirkstoffen, die gezielt schadhafte, krankheitserregende Proteine abbauen. Zahlreiche solcher "Degrader" werden derzeit in klinischen Studien getestet, einige stehen Patienten bereits zur Verfügung. Österreichische und britische Forscher berichten nun im Fachjournal "Nature Chemical Biology", welche Resistenzen gegen diese Medikamente auftreten und wie man diese umgehen könnte.

"Targeted protein degradation" ist ein neuer Ansatz in der Krebsbehandlung. Dabei werden krankmachende Proteine mit Hilfe von Designermolekülen gezielt zerstört. Die Forschungsgruppe von Georg Winter vom Forschungszentrum für Molekulare Medizin (CeMM) der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (ÖAW) widmet sich seit Jahren der Entwicklung solcher "Degrader".

Mithilfe dieser Designermoleküle werden die krankheitsverursachenden Proteine zu einer "E3-Ubiquitin Ligase" geleitet, ein Protein der zelleigenen Müllabfuhr. Die Herausforderung dabei ist, dass die "Degrader" an zwei Stellen binden müssen: an das schadhafte Protein und an die E3-Ligase.

Gemeinsam mit Kollegen der University of Dundee (Großbritannien) haben die Forscher zahlreiche unterschiedliche Proteine und "Degrader" getestet. In Zellkulturen identifizierten sie viele Mutationen an den E3-Ligasen, die zu Resistenzen führen - darunter auch solche, die bereits in Patienten festgestellt wurden.

"Einerseits sehen wir, dass manche Mutationen in E3-Ligasen die Rekrutierung des schadhaften Proteins unterbinden. Gleichzeitig sehen wir aber auch, dass manche dieser Mutationen gegenüber chemisch veränderten 'Degradern' eine hohe Sensitivität aufweisen", erklärte Winter in einer Aussendung.

Daraus schließen die Forscher, dass Mutationen durch Veränderung des "Degraders" überwunden und Resistenzen abgebaut werden können. Sie hoffen, dass das Verstehen von Resistenzmechanismen es ermöglicht, die Medikamente weiter zu verbessern.